O Colégio do Espírito Santo, de inspiração jesuíta, foi fundado no século XVI pelo arcebispo de Évora, o Cardeal D. Henrique. As obras de construção do edifício tiveram início em 1550, e terminaram em 1559, sendo o colégio inaugurado logo no mesmo ano. Um pouco mais tarde, em 1566, começava a edificação da Igreja, de invocação do Espírito Santo, concluída em 1572, e exemplar inaugural do chamado "estilo chão", promovido em tantas campanhas de obras da Companhia de Jesus.
O colégio em si desenvolve-se em planta quadrangular envolvendo um claustro monumental, em cujo centro se ergue um chafariz. O claustro, ou Pátio dos Gerais, dispõe-se em dois registos, com galerias de colunatas, levantando-se ao centro (em frente à portaria) a fachada da antiga capela do colégio, depois Sala dos Actos, numa composição barroca setecentista, com frontão muito rebuscado, ladeado por volutas e exibindo ao centro as armas do Cardeal-Infante. As salas do colégio foram forradas, no reinado de D. João V, com belíssimos azulejos barrocos aludindo às matérias aí ensinadas, com alegorias das Ciências ou Humanidades, retiradas de cartões holandeses. Este conjunto, juntamente com os quatro painéis azulejares de grandes dimensões que forram o cruzeiro octogonal que liga a ala Norte do claustro a uma outra, desenvolvida no sentido N-S, constitui o mais importante núcleo barroco de temática profana do Sul do país. A igreja, no topo Norte do claustro, foi dotada, em campanha também do século XVIII, de magnífica talha joanina, acrescentando riqueza ornamental à simplicidade da sua estrutura e espacialidade. Em todo o edifício destacam-se igualmente vários silhares de azulejos quinhentistas (no Refeitório) e seiscentistas (Sala dos Actos, antiga capela colegial), e exemplares de pintura e estuques ornamentais.
Na fachada Oeste do colégio rasga-se ainda um delicado portal renascença, proveniente de uma capela da Igreja do Convento de São Domingos, lavrado em torno de 1540; tem sido atribuída à mão de Nicolau de Chanterenne, com cuja obra apresenta evidentes afinidades estéticas. Consiste num vão em arco de volta perfeita no interior de uma moldura rectangular, composta por pilastras com capitéis coríntios e arquivolta sobre a qual se levanta um frontão com volutas encimado por uma vieira coroada. Nas trompas do arco destacam-se duas figurinhas de lavrado cuidado, à direita uma efígie feminina, à esquerda uma masculina. SML

Decreto n.º 8 252, DG, I Série, n.º 138, de 10-07-1922 (este último não produziu efeitos porque contrário ao Decreto anterior, que já classificava o portal como MN, por estar incluído no conjunto do Colégio) (ver Decreto)
Decreto de 16-06-1910, DG, n.º 136, de 23-06-1910 (ver Decreto)