No local onde se erguia a antiga ermida gótica de Santo Antoninho, foi erigida entre 1557 e 1563, sob égide do Cardeal D. Henrique, a Igreja de Santo Antão, cujo traçado original pertence a Afonso Álvares com direcção arquitectónica de Manuel Pires. Inspirada na tipologia espacial hallenkirchen das igrejas-salão do Renascimento, dinamizada pelo arquitecto Miguel de Arruda em igrejas como a Misericórdia de Santarém, o templo sofreu desde cedo algumas vicissitudes, tendo sido abalado por um forte tremor de terra em 1568, que obrigou a que em 1570, em empreitada do mestre Brás Godinho, fossem realizadas obras de consolidação das colunas e do abobadamento.
A fachada principal da igreja está estruturada em três tramos rasgados por janelas de secção rectangular e divididos por pilastras. Nos cantos, duas torres quadrangulares, aparelhadas em granito enquadram a fachada. O coroamento do alçado principal, com cúpulas e frontões, foi iniciado por Brás Godinho mas só veio a ser terminada no século XVIII. Três portais, no eixo de cada um dos tramos, dão acesso à igreja, sendo que o portal axial, rematado com empena triangular e inserido em falso arco de volta perfeita, possui uma lápide de homenagem ao cardeal D. Henrique. Das fachadas laterais são de destacar os fortes botaréus de pedra lavrada .
A amplitude espacial do interior desta igreja salão provém da abóbada única, quase plana, recortada com nervuras de aresta, que cobre as três naves. Os cinco tramos das naves são marcados pelas colunas jónicas, impressionantes nas suas proporções, conferindo ao espaço uma "certa imponência aliada à severidade peculiar dos edifícios sagrados do fim da renascença portuguesa" (Túlio ESPANCA, 1966).
A capela-mor foi decorada por iniciativa do Arcebispo D. Luís da Silva Teles, em 1697, com um belo retábulo do "estilo nacional", do mestre entalhador Francisco da Silva, integrando duas telas tenebristas do pintor régio Bento Coelho da Silveira, A Última Ceia e a Matança dos Inocentes.
Dos altares laterais, todos com seus retábulos de talha, destacam-se um São Miguel e as Almas do pintor-poeta Jerónimo Corte Real (c. 1570), e um Santo Agostinho do pintor Francisco Vieira Lusitano (c. 1720).
SCP

Decreto n.º 251/70, DG, I Série, n.º 129, de 3-06-1970 (ver Decreto)